Du är den unge trollkarlen Isaac som måste rädda världen från den onda Diva of Twilight. Till din hjälp har du ett gäng olika besvärjelser från sex olika kategorier (som eld, vatten, is och mörker). Dessa kastas med hjälp av att rita symboler med pekpennan på pekskärmen. Spelet kommer ha en kampanj för en spelare, men det ska också gå att spela multiplayer både via nätet och trådlöst.